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Nella casa c'è molta attesa per il ritorno di Tommaso (Riccardo Scamarcio). La mamma Stefania (Lunetta Savino), il padre Vincenzo (Ennio Fantastichini), la zia Luciana (Elena Sofia Ricci), la nonna (Ilaria Occhini), la sorella Elena (Bianca Nappi) e l'amica d'infanzia Alba (Nicole Grimaudo), vorrebbero tutti che Tommaso affiancasse il fratello Antonio (Alessandro Preziosi) nella nuova gestione del pastificio di famiglia. Non mancano però colpi di scena ed anche per questo il soggiorno di Tommaso si protrarrà più a lungo del previsto...

Siamo nel 1954, all'apice della Guerra Fredda, quando il capo della polizia locale Teddy Daniels (Leonardo Di Caprio) e il suo nuovo partner Chuck Aule (Mark Ruffalo) vengono convocati a Shutter Island per indagare sull'inverosimile scomparsa di una pluriomicida che sarebbe riuscita a fuggire da una cella blindata dell'impenetrabile ospedale di Ashecliffe. Circondati da psichiatri inquisitori e da pazienti psicopatici e pericolosi confinati sull'isola remota e battuta dal vento, i due poliziotti si trovano immersi in un'atmosfera imprevedibile dove nulla è come appare. Con un uragano in arrivo, le indagini procedono velocemente: man mano che la tempesta si avvicina, i sospetti ed i misteri si moltiplicano e diventano sempre più terrorizzanti e terrificanti con l'emergere di oscuri complotti, sordidi esperimenti medici, lavaggi del cervello, reparti segreti, e un accenno a eventi soprannaturali. Muovendosi tra le ombre dell'ospedale e perseguitato dalle nefande imprese commesse dai suoi sfuggenti inquilini e dai programmi oscuri dei geniali medici, Teddy comincia a rendersi conto che più andrà a fondo nell'indagine e più sarà costretto a confrontarsi con alcune delle sue paure più profonde e devastanti. E capirà anche che rischia di non uscire vivo dall'isola.