Zack e Miriam condividono uno squallido appartamento alla periferia di Pittsburgh, oltre ad un rapporto d'amicizia estremamente schietto e gioviale che dura dagli anni del liceo. Entrambi vicini ai trent'anni, continuano a vivere di piccoli lavori insignificanti con cui non arrivano neanche a pagarsi le bollette e di storie occasionali. Una sera, durante una festa di riunione coi vecchi compagni di liceo, Zack e Miri decidono di essere i protagonisti di fim a luci rosse. Molto divertente!